Die Pest zog sich quer durch Venedig, legte die Stadt lahm und jeden Tag kamen Tausende von Menschen ungeachtet der Klasse, der Schicht oder des Reichtums ums Leben. Niemand kannte die Ursache dieses Übels und die Stadt fing an, viel Geld für Maßnahmen zur Eindämmung der Epidemie auszugeben. Als sich das Leiden auf den Straßen verbreitete, dachte der Doge Giovanni Mocenigo an seine geliebte Frau, die, wie viele andere Menschen, dieser Krankheit zum Opfer fiel. Mocenigo war ein frommer Christ und jeden Abend besuchte er den Gottesdienst in seiner kleinen privaten Kapelle, wo er eine Kerze für seine Frau anzündete. Eine Nacht 1483, nach dem Gebet, ging er in sein Zimmer und, abgesehen von einer, löschte sein Diener alle Kerzen.
In der Nacht fiel die brennende Kerze auf den Boden und das Feuer verbreitete sich schnell in der Kapelle und erreichte die Gemächer des Dogen; alles bestand aus Holz und in kürzester Zeit gerieten viele Räume in Brand. Mocenigo überlebte den Brand. Als Zeugnis seiner Charakterstärke verlor er keine Zeit und ließ die Gemächer wiedererbauen und erweitern. Glücklich war er nicht, denn er starb an der Pest, bevor die Arbeit vollendet wurde.
Wie die Pest, nicht einmal die Brände waren vorbei: Am 20. Dezember 1577 geschah der verheerendster Brand von allen. Es schien, als ob ihn nichts stoppen konnte als Tausende von Männern und Frauen kamen, um das Feuer zu löschen. Als die Flammen aufhörten, war das Äußere des Palastes verloren und in den folgenden Tagen stellte sich eine Frage: abreißen und wiedererbauen oder renovieren? Zwei Parteien-Gruppen bildeten sich um die zwei Standpunkte: Einerseits betrachteten die Architekten um Andrea Palladio das als eine Gelegenheit, um die eigenen Spur zu hinterlassen und alles wiederaufbauen; andererseits erwiesen sich die Ingenieure um Rusconi darin unbeugsam, dass der Schaden so klein war wie „ein Mückenstich auf dem Körper eines Elefanten“. Die Staatskassen waren durch die Pestepidemie erschöpft und die sparsamere Lösung der Ingenieure siegte. Wenn es nicht so gewesen wäre, würde man von einer völlig verschiedenen Gebäude sprechen, einer verschiedenen Venedig.
