La peste se estaba extendiendo por Venecia, paralizando la ciudad y creando miles de víctimas cada día, sin importar la clase, el estatus o la riqueza. Nadie sabía realmente cuál era la causa, y como la ciudad había empezado a gastar enormes cantidades en medidas para contener la enfermedad y como había escenas de sufrimiento inimaginable que trastornaban las calles, el dux Giovanni Mocenigo pensaba en su amada esposa que fue una de las muchas víctimas. Cristiano devoto, Mocenigo asistía a la misa en su pequeña capilla privada todas las noches donde encendía una vela por ella. Después de rezar una noche en el año 1483, recorría el camino de vuelta a su alojamiento mientras uno de los sirvientes apagaba las velas, todas menos una. Por la noche el fuego de la vela cayó al suelo y el fuego se extendió rápidamente alrededor de la capilla, abriéndose paso hasta los aposentos del dux con gran facilidad, ya que prácticamente todo era de madera y en poco tiempo se quemaron muchas habitaciones. Pero Mocenigo sobrevivió. Y como testimonio de su fortaleza de carácter, no perdió tiempo en reconstruir los apartamentos y ampliarlos. No fue lo suficientemente afortunado para ver el trabajo terminado, ya que también murió por la peste.
Al igual que la peste, los incendios en Venecia no se detuvieron aquí, y el 20 de diciembre de 1577 llegó el más devastador de todos. Parecía que nada podía detenerlo pues miles de hombres y mujeres habían sido llamados para luchar contra el peligro. Cuando finalmente las llamas se detuvieron afuera, el Palacio parecía haber sido bombardeado, y en los días siguientes surgió una sencilla pregunta: ¿destruir y reconstruir o reparar? Se formaron dos equipos alrededor de cada opción, los arquitectos dirigidos por Andrea Palladio vieron en ello una oportunidad para dejar su huella en la reconstrucción de lo mismo; por otro lado, los ingenieros dirigidos por un tal Rusconi estaban firmemente convencidos de que el daño era tan pequeño como «un mosquito comiéndose el cuerpo de un elefante». Las finanzas del Estado estaban tan devastadas por la epidemia de peste que prevaleció la solución de los ingenieros. Si no hubiera sido así, estaríamos hablando de una estructura completamente diferente, una Venecia realmente diferente.
